HCV感染是引起慢性肝病的主要原因之一.HCV感染后,近80%患者慢性化,其中約3096的患者在感染后20——30年可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC).歐洲肝臟研究學(xué)會( EASI)于2011年3月首次發(fā)布了《EASI.缶床應(yīng)用指南:丙型肝炎病毒感染的處理》.該指南采用的循證等級為GRADE系統(tǒng),證據(jù)等級分為高質(zhì)量(A)、中等質(zhì)量(B)和低質(zhì)量(C),推薦強度分為強推薦(1)和弱推薦(2)[1].在此之前,美國肝病研究學(xué)會(AASLD)于2009年4月推出了新版《丙型肝炎診治指南》,從抗病毒治療的適應(yīng)證、治療方案、藥物劑量、療程等多方面進(jìn)行描述,但并未推薦對應(yīng)答較好的慢性丙型肝炎患者可縮短療程的建議.2011年EASL指南則強調(diào)了對部分患者可縮短療程,同時強調(diào)了在調(diào)整療程時應(yīng)考慮患者本身所存在的應(yīng)答不佳的預(yù)測因素,更好地指導(dǎo)臨床治療.同時指南還對尚未用于臨床的蛋白酶抑制劑進(jìn)行了詳細(xì)描述.現(xiàn)就其主要內(nèi)容介紹如下.

    一

    抗病毒治療適應(yīng)證

    所有愿意接受治療及無治療禁忌證的代償期患者,無論基線ALT水平是否增高,均應(yīng)接受聚乙二醇干擾素a( Peg-IFNa)或利巴韋林抗病毒治療(A2).重度纖維化<METAVIR評分F3——F4)患者應(yīng)立即給予抗病毒治療,中度纖維化(F2)患者也應(yīng)積極考慮抗病毒治療(B2).輕度肝臟疾病患者,特別是長期感染者,治療必須權(quán)衡利弊(C2).

    二

    抗病毒治療方案及監(jiān)測指標(biāo)

    慢性丙型肝炎的一線治療方案是任意一種Peg-IFNa,每周1次皮下注射,聯(lián)合利巴韋林每日口服( Al).Peg-IFNa-2a劑量為180 ug/周,Peg-IFNa-2b劑量為1.5ug.kg-l.周-1.利巴韋林劑量取決于HCV基因型.基因l型和4——6型患者利巴韋林劑量為15 mg.kg-l.d-1(A2);基因2和3型患者為800 mg/d( A2),但是對于體質(zhì)指數(shù)( BMI》25 kg/m2或存在應(yīng)答不佳預(yù)測因素(胰島素抵抗、代謝綜合征、嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化、高齡)的患者需按基因1和4型要求給予利巴韋林(C2).在應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療期間以及隨訪6個月內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格控制生育.

    治療至第4、12周時應(yīng)評估抗病毒療效及不良反應(yīng),之后每12周評估1次,直至治療結(jié)束.治療結(jié)束后第24周評估持久應(yīng)答(SVR)(C2).

    抗病毒療效的監(jiān)測主要依據(jù)HCV RNA水平.比較好采用檢測下限值為10——20 IU/mL的實時定量PCR法( Bl).且同一例患者應(yīng)在相同實驗室進(jìn)行檢測,以保證結(jié)果的一致性.分別于治療至4、12、24周時檢測HCV RNA定量以調(diào)整治療方案(A2).并于治療結(jié)束及隨訪24周時對病毒學(xué)應(yīng)答狀況及SVR進(jìn)行評估(Al).ALT水平也應(yīng)與HCV RNA同時進(jìn)行監(jiān)測.

    對獲得SVR,但無肝硬化患者,于治療結(jié)束后48及96周,檢測AI.T及HCV RNA水平(C2),如果AI,T正常、HCV RNA檢測不到則認(rèn)為治愈.而對于肝硬化患者,除上述檢測外,還應(yīng)每1——2年監(jiān)測1次食管靜脈曲張的發(fā)生,每6個月進(jìn)行超聲及甲胎蛋白(AFP)檢測,以監(jiān)測HCC的發(fā)生(Bl).

    三

    抗病毒治療過程中的劑量調(diào)整

    抗病毒治療過程中,若中性粒細(xì)胞<0. 75×l09/L或血小板<50×l09/L時,應(yīng)調(diào)整Peg-IFNcr劑量.應(yīng)用Peg-IFNa-2a者可將劑量從180 ug/周調(diào)整至135 vg/周,甚至減量至90 vg/周;應(yīng)用Peg-IFNa-2b者可將劑量從1.5 Vg.kg-I.周-1調(diào)整至1.Oug.kg-l.周-1,甚至減量至0.5 ug.kg-l.周-1.若中性粒細(xì)胞<0.5×l09/L或血小板<25×l09/L以及出現(xiàn)嚴(yán)重精神異常時應(yīng)停藥(C2).如果中性粒細(xì)胞計數(shù)或血小板計數(shù)回升,則可重新開始治療,但應(yīng)注意減少Peg-IFNca劑量(C2).

    一旦發(fā)生嚴(yán)重貧血(Hb<100 g/L),利巴韋林劑量需一次減少200 mg(C2).若Hb<85 g/L,則應(yīng)停用利巴韋林.

    當(dāng)肝功能嚴(yán)重?fù)p害(治療前ALT水平未顯著增高,而治療后高于正常值上限的10倍)或發(fā)生敗血癥時,則需停藥(C2).

    四

    抗病毒治療過程中的療程調(diào)整

    在Peg-IFNca聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療期間應(yīng)監(jiān)測病毒學(xué)應(yīng)答狀況,根據(jù)應(yīng)答狀況調(diào)整治療方案.無論何種基因型,于治療前,治療至4、12周,均應(yīng)檢測HCV RNA水平.某些患者治療至24周時也應(yīng)檢測HCV RNA水平.

    病毒學(xué)應(yīng)答定義如下,①快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR);治療至4周時HCV RNA不可測(≤50 lU/ml.),維持至治療結(jié)束;②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):治療至4周時HCV RNA為陽性,但治療至12周時HCV RNA不可測,維持至治療結(jié)束;③延遲病毒學(xué)應(yīng)答(DVR):治療至12周時HCV RNA為陽性,但較基線水平下降>2 lg IU/mL,至24周時HCV RNA不可測,維持至治療結(jié)束;④無應(yīng)答(NR):治療至12周時HCV RNA較基線水平下降<2 lgIU/mL;⑤部分無應(yīng)答(PR):治療至12周時HCV RNA較基線水平下降>2 lg IU/mL,但HCV RNA于治療至12及24周時仍為陽性;⑥持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答( SVR):治療結(jié)束隨訪24周,HCV RNA不可測《50 IU/ml).

    1.基因1與4型患者的治療方案:對于基因1與4型,基線病毒載量<400 000——800 000 IU/ml、獲得RVR患者可考慮治療24周.若有應(yīng)答不佳預(yù)測因素(肝纖維化/肝硬化、代謝綜合征、胰島素抵抗).則短療程與長療程等效的證據(jù)不足( B2).若基線病毒載量為400 000——800 000 IU/ml_時,可治療24周,但對于HCV RNA載量較高的患者治療至48周也是合理的.對于基因1與4型,獲得EVR患者需治療48周(C2).對于基因1型、獲得DVR者,可治療至72周,以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險.

    2.基因2與3型患者的治療方案:對于基因2與3型,基線病毒載量<400 000——800 000 IU/mL、獲得RVR患者,可考慮治療12——16周.若有應(yīng)答不佳預(yù)測因素,則短療程與長療程等效的證據(jù)不足( B2).若患者獲得EVR或DVR,或存在應(yīng)答不佳預(yù)測因素,可治療至48周或72周.

    目前尚無有效的臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)基因5與6型患者的抗病毒治療.但是,這兩種基因型患者的應(yīng)答率與基因3型患者相類似.

    無論何種基因型,若治療至12周HCV RNA較基線水平下降<2 lg IU/ml,而24周仍可測(≥50 IU/mL),則應(yīng)停止治療( Bl).

    五

    抗病毒治療失敗患者的再治療

    基因l型患者初始治療失敗后不應(yīng)再使用相同的Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療(A2),可考慮給予Peg-IFNa、利巴韋林及蛋白酶抑制劑3種藥物聯(lián)合再次治療.但當(dāng)有治療的迫切需要時,和(或)初次治療時Peg-IFNa和利巴韋林劑量不足,可再次給予Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林治療(C2).

    非基因1型患者初始應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合或未聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療失敗者,可再次應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療( B2).再次治療長療程(基因2、3型為48周,基因4型為72周)是可取的,特別是獲得DVR和首次治療復(fù)發(fā)的患者.

    不推薦應(yīng)用小劑量Peg-IFNa維持治療(Al).

    六

    嚴(yán)重肝病患者的抗病毒治療

    1.代償性肝硬化患者:若無治療禁忌證,對代償性肝硬化患者應(yīng)給予抗病毒治療,以防止并發(fā)癥發(fā)生( Al).有研究表明,重度纖維化患者應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林治療的SVR率低于輕中度纖維化患者.若蛋白酶抑制劑可在近期被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,對基因1型患者也可應(yīng)用Peg-IFNa、利巴韋林和蛋白酶抑制劑三聯(lián)治療方案.

    對于門靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)患者需密切監(jiān)測和積極處理抗病毒過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng).生長因子對此類患者具有重要應(yīng)用價值(C2).

    無論是否獲得SVR,對肝硬化患者均應(yīng)定期監(jiān)測HCC的發(fā)生(Bl).

    2.失代償性肝硬化患者:失代償性肝硬化患者應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療效果較差,且有超過50%的患者存在治療禁忌證.

    對于Child-Pugh B級的患者,優(yōu)先治療那些具有良好預(yù)測因素者(C2),如基因2、3型或低病毒載量的患者;對于Child-Pugh C級的患者,因為會增加危及生命的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險,不應(yīng)使用日前的抗病毒藥物進(jìn)行治療(C2).

    3.具備肝移植指征患者:具備肝移植指征的患者在等待移植過程中若無治療禁忌證,應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療,以獲得SVR或于移植前清除HCV RNA(C2).

    對于肝功能Child-Pugh A級具有肝移植指征的HCC患者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療(B2);可從小劑量Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林開始治療,隨后逐漸加量;也可初始即足量治療,但有超過50%的患者需要減量,甚至中止治療(C2).治療過程中需密切監(jiān)測不良反應(yīng)和調(diào)整劑量.

    4.肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者:對于肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的患者,一旦有肝組織學(xué)證據(jù)證明為慢性肝炎,就應(yīng)開始治療( B2).

    肝移植后1年,如果發(fā)生明顯肝纖維化或門脈高壓癥,預(yù)示疾病進(jìn)展迅速及移植物失敗,需立即給予抗病毒治療( B2).

    移植排斥反應(yīng)在接受IFNa治療的過程中并不常見(C2),但是也有可能發(fā)生.當(dāng)抗病毒治療期間出現(xiàn)肝功能損害時,應(yīng)進(jìn)行肝活組織檢查,以指導(dǎo)治療(C2).

    七

    特殊人群的抗病毒治療

    1.合并HIV感染者:與單獨感染HCV患者的治療指征相同( B2).Peg-IFNa的劑量與HCV單獨感染者相同,但利巴韋林的劑量應(yīng)為15 mg.kg-l  - d-l( B2).基因1型患者療程72周.基因2或3型患者療程48周(B2).

    2.合并HBV感染者:應(yīng)給予Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療,治療原則與HCV單獨惑染者相同(B2).若HBV復(fù)制水平較高,應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用核苷(酸)類似物(C2).

    3.存在合并癥的患者:血液透析患者單獨接受Peg-IFNa治療較安全,但療效不佳(A2).對于部分患者,可給予個體化劑量的利巴韋林聯(lián)合治療(C2).腎移植患者應(yīng)在移植前給予Peg-IFNa抗病毒治療(B2).強烈建議酗酒者停止飲酒(Al).藥物濫用者應(yīng)在由戒毒醫(yī)生和肝病醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊指導(dǎo)下進(jìn)行個體化治療(C2).對于合并血紅蛋白病的患者,可聯(lián)合抗病毒治療,但需密切監(jiān)測血液學(xué)的不良反應(yīng)(C2).

    八

    急性丙型肝炎的抗病毒治療

    對于急性丙型肝炎患者,為了防止其發(fā)展為慢性丙型肝炎,也應(yīng)接受抗病毒治療.可給予Peg-IFNa單藥治療,Peg-IFNa-2a和Peg-IFNa-2b的劑量分別為180 ug/周及1.5 ug.kg-l.周-1,療程24周.該治療方案可使超過90%的患者獲得病毒清除(B2).對于治療失敗者,可再次給予標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案進(jìn)行治療(C2).

    建議每4周進(jìn)行1次HCV RNA檢測,并僅對抗病毒治療至12周時HCV RNA仍為陽性的患者繼續(xù)治療.

    九

    Peg-IFNa、利巴韋林和蛋白酶抑制劑的三聯(lián)療法

    目前,Peg-IFNa、利巴韋林和蛋白酶抑制劑( telaprevir和boceprevir)聯(lián)合抗病毒治療的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成.這些數(shù)據(jù)可能會使初始或既往應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林治療無應(yīng)答的基因1型患者獲得批準(zhǔn)應(yīng)用三聯(lián)抗病毒治療.對部分獲得早期應(yīng)答的患者也可縮短療程.telaprevir為每日3次給藥.boceprevir在給予4周Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林治療后再每日3次給藥.聯(lián)合telaprevir治療至4和12周的HCV RNA陰性患者(eRVR),或聯(lián)合boceprevir治療從第8周開始至第24周HCV RNA均為陰性的患者,應(yīng)接受24周的治療,而未獲得eRVR者需治療至48周.與三聯(lián)療法應(yīng)答相關(guān)的因素還有待進(jìn)一步探討,嚴(yán)重纖維化以及美國黑種人已被確定為獨立的應(yīng)答不佳的預(yù)測因素.

    2011年EASL指南還提出,位于染色體19的IL28B基因上游單核苷酸多態(tài)性( SNP)與基因1型患者應(yīng)用Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的應(yīng)答狀況相關(guān)(Al).但對基因2或3型患者的應(yīng)答狀況并無預(yù)測作用.且IL28B基因多態(tài)性也可影響急性HCV感染的自發(fā)清除,尤其是無癥狀患者.

    總之,2011年EASL指南系統(tǒng)從抗病毒治療的適應(yīng)證、治療方案、藥物劑量、療程以及特殊人群的治療等多方面進(jìn)行了描述,并強調(diào)了對部分慢性丙型肝炎患者可適當(dāng)縮短應(yīng)用Peg-IFNa(2a或2b)聯(lián)合利巴韋林抗病毒方案的療程.新的治療指南可能會使更多的慢性丙型肝炎患者所接受.不僅能實現(xiàn)抗病毒治療丙型肝炎的目標(biāo),而且還能減少抗病毒治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),并可顯著降低治療費用.